编者按：什么是CRISPR？科学界为什么对于其潜在的应用如此着迷？这种技术和古老的细菌防御系统有什么联系？它又将如何影响我们周围的世界？本文编译自CBInsights上原标题为WhatIsCRISPR?的文章。想象一下未来，父母可以定制宝宝的样子，选择未出世孩子的身高和眼睛颜色。所有特质都可以根据个人喜好定制：家养宠物的大小，植物的寿命等。这听起来像是反乌托邦科幻小说，但其实这并不是遥不可及。年，科学家们首次发现CRISPR，并对CRISPR（也称为Cas9或CRISPR-Cas9）的应用感到惊讶。CRISPR可能会彻底改变我们应对一些问题的方法，如癌症，食物短缺和器官移植。在最近的报告中，CRISPR甚至可以被用作诊断疾病的工具。但是，与任何新技术一样，它也可能会导致意想不到的问题。不断变化的DNA-生命的代码-将不可避免地导致一系列难以预想的后果。社会和各行业如果不了解CRISPR的基础知识，就无法应用这项技术。接下来，让我们从其定义，应用和局限性深入了解CRISPR。什么是CRISPR？CRISPR是细菌遗传密码及其免疫系统的一个定义性特征，是细菌用来保护自己免受病毒攻击的防御系统。它也存在于古生物界（单细胞微生物）中的生物体中。首字母缩写词“CRISPR”代表ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats。实质上，它是一系列重复的DNA序列，并且这些DNA之间存在“spacers”。简而言之，细菌利用这些基因序列来“记住”攻击它们的每种病毒。细菌会将病毒的DNA整合到自己的细菌基因组中。这种病毒DNA最终成为CRISPR序列中的“spacers”。这种防御系统可以在同种病毒再次发起攻击时给予细菌保护或免疫力。总是位于CRISPR附近的基因，称为Cas（CRISPR相关）基因。一旦激活，这些基因就会产生特殊的蛋白质，这些蛋白质是与CRISPR共同进化的酶。这些Cas酶能够充当切割DNA的“分子剪刀”。回顾一下：实际上，当病毒侵入细菌时，其独特的DNA会被整合到细菌基因组中的CRISPR序列中。这意味着下一次病毒攻击时，细菌会记住它并发送RNA和Cas来定位和破坏病毒。虽然细菌中还有其他Cas酶在病毒攻击自己时会截断病毒，但Cas9是动物体内执行这种任务的最佳酶。大众所熟知的术语CRISPR-Cas9是指切割动物（和人类）DNA的Cas酶的种类。为了更好的应用这项技术，研究人员增加了一个新的步骤：在CRISPR-Cas9切割DNA后，携带“固定”基因的新DNA序列可以嵌入到新的间隔中。或者，切割可以同时“敲除”不需要的基因，例如，导致疾病的基因。换个更加形象的说法，CRISPR-Cas9类似于Word中的“查找和替换”功能：CRISPR-Cas9想要查找并更正遗传数据（或“单词”），用新材料替换它。或者，正如CRISPR的先驱JenniferDoudna在其ACrackInCreation:GeneEditingandtheUnthinkablePowertoControlEvolution一书中所提到的那样，CRISPR就像一把瑞士军刀，我们的使用方式不同，它发挥的功能也不同。CRISPR研究的飞速发展，已经超越了基础DNA编辑。年12月，Salk研究所设计了CRISPR-Cas9系统的不成熟版本，能够在没有编辑基因组的情况下激活或关闭目标基因。展望未来，这种技术可以解决基因编辑永久性的问题。CRISPR如何工作？下面是帮助CRISPR-Cas9完成其工作的三大关键因素：1.向导RNA：定位目标基因的一段RNA（DNA的遗传表亲）。这是在实验室中设计的。2.CRISPR相关蛋白9（Cas9）：将不需要的DNA剪掉的“剪刀”3.DNA：切段后插入的所需DNA片段下面将介绍它们是如何工作的。向导RNA可作为“GPS坐标”，用于在目标基因片段上查找想要编辑的DNA片段。一旦定位成功，Cas9剪刀就会在DNA中产生双链断裂，然后插入所需的DNA片段取而代之。这项技术的确会威胁到医疗。但除此之外，它还可以改变我们吃的食物到我们用作燃料的化学品，因为这些也可以通过基因技术设计。来自麻省理工学院和哈佛大学研究所的张锋博士用童谣描述了CRISPR：TwinkleTwinkleBigStar→TwinkleTwinkleLittleStar在这个过程中：1.向导RNA定位错误或突变：单词“Big”。2.Cas9酶切断“Big”一词。3.插入正确的DNA片段，即单词“Little”。CRISPR的应用每个行业都可以利用CRISPR：它可以为人类疾病创造新的药物，帮助农民种植抗病作物，创造新的动植物物种，甚至让灭绝的物种起死回生。动物研究自最初发现CRISPR以来，其应用的领域迅速扩大。虽然还处于早期阶段，但“动物模型”（即实验室动物）已经向我们展示了如何操纵CRISPR技术。小鼠是研究CRISPR治疗潜力的实验对象。拥有超过人类90%的基因，小鼠是哺乳动物中理想的实验对象。小鼠实验表明，CRISPR可以消除与假肥大性肌营养不良（DMD）相关的缺陷基因，抑制神经性舞蹈病蛋白质的形成并消除HIV感染。年，中国科学家通过去肌肉生长抑制素基因基因创造了两个超级肌肉小猎犬。在没有该基因的情况下，小猎犬表现出“肌肉肥大”，明显比未经基因改造的犬更强壮。其他CRISPR动物试验包括将长绒山羊用于高产羊绒和繁殖无角奶牛。人类研究与动物研究相比，编辑人类DNA的CRISPR实验发展较缓慢，主要是由于伦理和监管问题。鉴于改变人类基因组的永久性，FDA对于CRISPR的态度是谨慎的。一些科学家甚至提出应该暂停CRISPR试验，直到我们获得更多有关该技术对人类潜在影响的信息。美国和欧洲年，美国和欧洲进行了CRISPR人体试验。目前（截至年2月13日），宾夕法尼亚大学正在等待FDA对于一项研究的最终批准。该研究旨在评估应用CRISPR治疗多发性骨髓瘤，黑色素瘤和肉瘤患者的安全性。欧洲也可能会在年首次进行人体CRISPR研究。CRISPRTherapeutics的研究集中在一种称为β-地中海贫血的血液疾病上，这种疾病会导致血红蛋白的成分改变。虽然涉及患者参与的临床试验仍在等待监管机构的批准，但CRISPR已经应用于活体和非活体人类胚胎实验中。例如，年8月，由俄勒冈州健康和科学大学的生殖生物学家ShoukhratMitalipov领导的一个小组获得了私人赞助，使用CRISPR-Cas9识别了导致心肌增厚的胚胎突变。突变的胚胎在实验室将突变率恢复到了72％（高于普通50％的遗传率）。一些批评人士说，胚胎的基因编辑是不道德的，即使编辑过的胚胎不用于移植。目前这种类型的测试无法获得联邦资助，都是依靠私人赞助。中国在世界的另一边，监管框架也完全不同。医院伦理委员会可以在一天内批准研究，不需要征求联邦机构的批准。自年以来，中国一直在进行CRISPR人体试验以对抗各种癌症，艾滋病毒和HPV。中国是迄今为止唯一进行人体试验的国家。据ClinicalTrials.Gov报道，中国有10项正在进行或即将开展的针对晚期癌症的CRISPR治疗试验，如4期胃癌和鼻咽癌。到目前为止，据说一些患者的肿瘤缩小了，但没有官方消息。虽然我们对这项技术的长期副作用尚未完全了解，但CRISPR已成为中国一些已用尽所有常规治疗方案的患者的最后选择。涉及的行业CRISPR将会影响的行业包括医药，食品，农业和工业生物技术。由于CRISPR-Cas9基因编辑系统非常容易建立和使用，各个领域的研究人员都可以利用这项技术。制药和生物技术未来的医学将用CRISPR编写。目前的药物的研发需要花很长时间，因为需要确保药物的安全性，还需彻底了解药物的副作用。而且，目前的美国监管政策往往导致研发进程长达数十年。然而，应用CRISPR的团队可以将定制疗法更快地推向市场，加速了传统的药物研发过程。Timelineofdrugdevelopment.Credit:PhRMACRISPR更加便宜和灵活，它能快速地识别潜在的目标基因，进行高效的临床前实验。因为它可以用来“敲除”不同的基因，CRISPR为研究人员提供了一种更快，更实惠地研究成千上万个基因的方式，方便查看哪些基因受特定疾病的影响。当然，随着药物研发过程更加简便，CRISPR提供了治疗患者的新方法。例如，单基因疾病-由单一基因突变引起的疾病–可以进行CRISPR试验。这些疾病的性质为治疗提供了确切的目标：单个基因的突变。基于血液的单基因疾病如β-地中海贫血或镰状细胞也是CRISPR治疗的理想对象，因为这些疾病能够在体外进行治疗（称为离体治疗）。患者的血细胞可以被取出，用CRISPR技术治疗，然后放回到体内。粮食和农业早在二十世纪二十年代，酸奶公司Danisco就开创了CRISPR的早期应用，当时科学家们使用早期版本的CRISPR来对抗牛奶和酸奶中的主要细菌（嗜热链球菌），该细菌总是被病毒感染。那时候，CRISPR技术仍不成熟。由于气候变化的影响，我们急需使用CRISPR保护粮食和农产品免受新细菌的侵害。例如，随着种植区域变得越来越热和干燥，可可的种植变得越来越难。这种环境变化将进一步加剧病原体造成的损害。为了解决这个问题，加州大学伯克利分校的创新基因组学研究所（IGI）正在应用CRISPR来制造抗病可可。领先的巧克力供应商MARSInc.也在支持这项研究。基因编辑可以使种植更加高效。它可以缓解马铃薯和西红柿等主要作物的全球粮食短缺，也可以创造出不受干旱和其他环境影响的作物。监管机构对基因编辑作物几乎没有任何抵触情绪，美国农业部（USDA）也没有管理这一领域。这主要是因为当CRISPR应用于农作物时，不会带来任何外源DNA：CRISPR仅用于编辑作物自身的遗传信息，选择理想的性状。年，被改造成耐褐变的白色蘑菇成为第一个通过美国农业部批准的CRISPR编辑的有机体。年10月，农业公司DuPontPioneer和Broad研究所将互相合作，利用其CRISPR-Cas9知识产权进行农业研究。今年1月，生物技术公司Yield10Bioscience获得CRISPR植物亚麻籽油（假亚麻）的批准，该亚麻籽油增强了ω-3油，用于制造植物油和动物饲料。这些迹象表明，新品种的农作物比以前想象的更快地进入市场。如果没有美国农业部的监督，这些产品和其他食品可能会较快地投入生产。这会影响我们吃的食物，因为食物被编辑以后，有可能以携带更多的营养物质或可以在杂货架上保存更长时间。另一个领域是生产更精瘦的家畜。年10月，北京中国科学院的科学家使用CRISPR对猪肉进行遗传工程改造，使猪体脂肪减少了24％。研究人员将小鼠基因插入猪细胞中，这样猪可以更好地调节体温。将这种技术应用于人类食物将是一个值得

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